Peter Parker/Spider-Man (Tom Holland) geht zusammen mit seinen besten Freunden Ned (Jacob Batalon) und MJ (Zendaya), dem nervigen Flash (Tony Revolori) und dem Rest der Bande auf Klassenfahrt nach Europa. Peters Plan, den Superhelden für ein paar Wochen hinter sich zu lassen, wird jedoch schnell wieder verworfen, als der Trip von Nick Fury (Samuel L. Jackson) und seinen Agenten unterwandert und gekapert wird. Spider-Man soll ihnen dabei helfen, die mysteriösen Angriffe gefährlicher, aus Elementen bestehender Monster aufzuklären.
Fury und seine rechte Hand Maria Hill (Cobie Smulders) haben für den Kampf bereits außerirdische Verstärkung im Gepäck: Mysterio (Jake Gyllenhaal), der seinem Namen alle Ehre macht, hat seine Heimat an die Kreaturen verloren und schwört Rache. Außerdem nimmt er den nach den Ereignissen aus "Avengers 4" noch immer aufgewühlten und führungslosen Peter Parker unter seine Fittiche. Gemeinsam verfolgen sie die Angreifer quer durch Europa und landen dabei unter anderem in Venedig, Prag, London und Berlin.
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